氟嘧菌酯（fluoxastrobin）是拜耳公司于1994年发现并于2004年上市的，内吸性、茎叶处理的含氟Strobilurin类杀菌剂，其结构式如图1……
Strobilurin类杀菌剂是以天然抗生素Strobilurin A为先导化合物开发的一类新型杀菌剂。由于具有甲氧基丙烯酸酯药效活性基团的品种占据Strobilurin类杀菌剂的主导地位，因此Strobilurin类杀菌剂又常称为甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。
氟嘧菌酯药效活性基团属于肟基二噁嗪类，与Strobilurin类杀菌剂其他药效活性基团，如甲氧基丙烯酸酯类（嘧菌酯、啶氧菌酯、烯肟菌酯、苯醚菌酯、UBF-307和嘧螨酯）、甲氧基氨基甲酸酯类（唑菌胺酯）、肟基乙酸酯类（醚菌酯和肟菌酯）、肟基乙酰胺类（苯氧菌胺、醚菌胺、肟醚菌胺、烯肟菌胺）、唑烷二酮类（噁唑菌酮）、咪唑啉酮类（咪唑菌酮）基本处于同一活性水平。当Strobilurin类杀菌剂的几何异构体由反式（E）变为顺式（Z）时，活性降低。
Strobilurin类杀菌剂全球销售额已经超越三唑类杀菌剂成为全球第一大杀菌剂类产品。氟嘧菌酯于2004年上市，具有良好的保护、治疗和渗透作用，且安全、高效、广谱，环境相容性好，不久便以过亿美元的销售额跻身该类产品的六强之列。氟嘧菌酯化合物专利已于2017年1月14日届满，但在2014年氟嘧菌酯全球销售额就已达2.20亿美元，位列嘧菌酯、吡唑醚菌酯、肟菌酯、啶氧菌酯之后，成为第五大Strobilurin类杀菌剂产品。
氟嘧菌酯作用机理
氟嘧菌酯为线粒体呼吸抑制剂，即通过结合于bcl复合物Ⅲ中细胞色素b的Qo位点，阻止bcl间电子转递，从而通过阻止细胞所需能量（ATP）的产生而干扰真菌内的能量循环，抑制线粒体的呼吸，最终导致细胞死亡。国际杀菌剂抗性行动委员会（FRAC）将其划分为11类，C3：Qol（Qo 抑制剂），二氢二噁嗪类。其对作物的选择性部分源自作物体内酶的脱脂化作用，该药剂不会到达动植物的线粒体，对作物安全。
作用于线粒体呼吸的杀菌剂较多，但Strobilurin类杀菌剂作用的部位（细胞色素b）与以往所有杀菌剂均不同；因此对甾醇抑制剂、苯基酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效。孙延安研究了氟嘧菌酯对潮土中土壤微生物数量和土壤酶活性的影响，试验结果显示，对细菌基本为抑制作用，而14 d时有激活作用且随浓度升高越来越强。氟嘧菌酯对真菌的作用均为抑制，初期抑制作用最强且随浓度升高抑制作用逐渐加强，以后抑制作用逐渐减弱。氟嘧菌酯在试验初期对放线菌表现为抑制作用，且随浓度升高抑制作用逐渐加强，但0.1 mg/kg的处理组随后表现为激活作用。氟嘧菌酯主要用于防治真菌病害，对真菌的抑制作用更为迅速，对细菌和放线菌影响较小，具有高效性和环境友好性。
氟嘧菌酯的开发进展和市场
1994年拜耳公司发现了氟嘧菌酯，1999年由Collins等首次报道，2002年S. Dutzmann等在英国布赖顿植保会议上进行了介绍。2004年氟嘧菌酯首先在欧洲主要市场上市，由拜耳公司生产；2005年在德国、荷兰、英国、爱尔兰等国获得登记。氟嘧菌酯主要使用方式为叶面喷雾，使用量75～200 g/hm2；也可用作禾谷类作物的种子处理剂，处理浓度为 5～l0 g a.i./l00 kg种子，对雪霉病、腥黑穗病和坚黑穗病等种传和土传病害有优异防效，并能兼治散黑穗病和叶条纹病。
氟嘧菌酯虽然由拜耳公司发现、开发和生产，目前却由多家农药公司参与开发和销售，可以说是由多家公司加盟，合力拓展市场的产品。2005年拜耳公司将大多数权利授予爱利思达生命科学公司，该公司可以在美国、日本和加拿大销售氟嘧菌酯，用于防治作物病害；也可以在全球销售氟嘧菌酯，用于非作物领域。拜耳公司仍保留了氟嘧菌酯种子处理剂以及一些专用复配产品的开发和销售权利。
2004年氟嘧菌酯在英国首先取得登记，同年，由拜耳公司上市了商品名为Fandango?（100 g/L氟嘧菌酯＋100 g/L丙硫菌唑）的乳油产品，用于谷物。2005年，拜耳公司在英国上市了种子处理剂，商品名为 Redigo Twin?（丙硫菌唑＋氟嘧菌酯），用于小麦；同年，氟嘧菌酯在德国上市，用于谷物，商品名为Fandango?。2005年95.8%氟嘧菌酯原药和480 g/L氟嘧菌酯SC在美国取得登记（保护期至2015年9月19日）。2006 年氟嘧菌酯在美国上市，用于芹菜、观赏植物、花生、辣椒、马铃薯、番茄和烟草等作物，商品名为Evito?；用于草坪，商品名为Disarm?。2006年Fandango?在法国登记，用于谷物，2007年春季在法国上市。2006年，拜耳公司又在德国上市了谷物用种子处理剂EFA（丙硫菌唑＋氟嘧菌酯＋戊唑醇＋咪唑嗪）。2007年，拜耳公司在墨西哥登记了商品名为Vigold?的48%氟嘧菌酯SC产品。2008年氟嘧菌酯在欧盟正式登记，并作为新有效成分被列入欧盟农药登记条例（1107/2009）已登记有效成分名单，其登记资料保护至2018年7月31日。氟嘧菌酯在欧盟登记用于小麦、黑麦和大麦等作物，防治锈病、叶斑病、网斑病、白粉病以及壳针孢菌（Septoria spp.）引起的病害等。制剂产品为100 g/L氟嘧菌酯EC，用药量0.1～0.2 kg/hm2，用水量200～400 L/hm2，安全间隔期为35d。2009年爱利思达北美分公司在美国登记了Disarm M?（15.81%氟嘧菌酯＋25.6%腈菌唑）SC产品。同年，拜耳公司氟嘧菌酯的复配产品Scenic?（37.5 g/L氟嘧菌酯＋37.5 g/L丙硫菌唑＋5 g/L戊唑醇）在意大利获准登记，用于防治小麦上由镰刀菌（Fusarium spp.）引起的病害、小麦网腥黑穗病（Tilletiacaries）、小麦光腥黑穗病（Tilletia tritici）和燕麦斑枯病（Pyrenophora avenae）等。
2011年拜耳公司在阿根廷上市了小麦用种子处理剂Scenic?（氟嘧菌酯＋丙硫菌唑＋戊唑醇）。
2012年加拿大有害生物管理局（PMRA）批准登记了爱利思达的氟嘧菌酯产品Evito? 480 SC（480 g/L），用于玉米、小麦、大麦、大豆、马铃薯、番茄、辣椒、草莓和草坪等，防治许多病害，如谷物锈病和白粉病、马铃薯晚疫病等。
2013年氟嘧菌酯产品Evito? T（氟嘧菌酯＋戊唑醇）在赞比亚和莫桑比克上市，用于玉米、大豆、甘蔗、小麦、番茄和马铃薯等作物。氟嘧菌酯从此进入了非洲市场。
同年，爱利思达生命科学北美公司与科麦农达成协议，在美国共同销售新的杀菌剂Fortix?（167 g/L氟嘧菌酯＋218g/L粉唑醇），用于玉米和大豆。Fortix?是爱利思达的氟嘧菌酯和科麦农的粉唑醇的复配产品，对大豆和玉米病害可实现整季防控。2015年初，Fortix?在美国获准登记用于冬小麦和春小麦。小麦是Fortix?获得登记的第3个主要作物，小麦叶期使用Fortix?，可有效控制和预防多种病害，如叶锈病、条锈病、杆锈病、白粉病、斑枯病、颖斑枯病以及褐斑病等。两公司还将Fortix?扩作至甘蔗等其他作物。
2014年爱利思达生命科学北美公司与富美实签署独家授权协议，授权富美实公司在美国和加拿大开发和销售爱利思达Disarm?产品用于草坪和观赏植物。杀菌剂Disarm?产品系列包含4种剂型，每一种剂型均为适应特定的区域气候、病害和草坪类型量身定制。Disarm?可以单独使用，也可以作为以百菌清为基础的产品的预混剂。
同年，爱利思达在印度尼西亚上市了ViGold?-T（氟嘧菌酯＋戊唑醇），用于水稻和蔬菜。爱利思达希望在亚洲所有主要的水稻和蔬菜种植国登记该产品。ViGold? -T在大田中表现优异，它能在水稻灌浆期促进稻穗齐整，并使稻叶更持久地保持绿色；与其他杀菌剂相比，ViGold?-T可以确保水稻更有效地灌浆，从而使生长的稻谷品质更好。
2015年2月几家农药公司的兼并和重组组成了新爱利思达公司，2015年底在北美上市了Zolera? FX（氟嘧菌酯＋四氟醚唑），该产品内吸性好，活性高，广谱，并具有很强的作物健康作用，可提高玉米和大豆产量。使用结果表明，Zolera? FX在玉米生长阶段具有优异表现；在大豆上，尤其对防治大豆白霉病有很好的效果。
2015年富美实公司上市了草坪杀菌剂 Fame?（氟嘧菌酯），该产品经由叶面和根部吸收，迅速起效，可用于所有高尔夫草坪，防治斑点病和霉病。大量的试验研究表明，Fame?杀菌剂能够完全发挥氟嘧菌酯的作用，表现出高度的内吸活性，提供快速的保护效果，并能阻止已有病害的进一步扩散。氟嘧菌酯具有优秀的耐雨水冲刷能力，这使得Fame?杀菌剂的使用更加灵活，不用担心灌溉或者突如其来的暴雨造成药效的降低。
目前Fame?杀菌剂的系列产品有：Fame? SC，一种含氟嘧菌酯的悬浮剂，通过木质部传输作用，能够快速地被植物叶面和根部吸收，能够防治主要的草坪病害，如炭疽病、枯萎病、根功能障碍病、夏季斑枯病、灰色叶斑病以及轻度到中等程度感染的币斑病；Fame Granular?，一种含氟嘧菌酯的可分散粒剂，能够被灵活地用于叶面处理，能很好地被植物吸收和传输，从而确保快速地防治病害，且价格相对实惠；Fame?＋C，一种含氟嘧菌酯和百菌清的悬浮剂，它结合了氟嘧菌酯的内吸活性和百菌清的触杀活性，是一种优秀的草坪除草剂复配产品，其防治谱广，能够防治包括炭疽病和褐斑病在内的30多种病害，为草坪管理者带来了最好的病害防治手段；Fame?+T，一种含氟嘧菌酯和戊唑醇的悬浮剂，其通过两种作用机制的组合来优化抗性管理。大量试验研究表明，Fame?+T能够起到保护性防治根部及苗期病害，包括币斑病、雪霉病、春季死斑病和主要的斑点病。
2017年初爱利思达生命科学北美公司开发了2个个性化产品：杀菌/杀虫剂TeperaPlus?（氟嘧菌酯+联苯菊酯）和杀菌剂Tepera?（氟嘧菌酯），在美国获得了登记，用于玉米和大豆。它们都含有氟嘧菌酯（它是Strobilurin类中内吸性和持效性最好的产品之一），都采用专利加工技术，适合与液体肥料一起垄沟施用。垄沟施用后，它们都可保护种子免遭土传和种传病害（如玉米根虫幼虫、金针虫、玉米蛆、蛴螬、小地老虎等）的为害；由于持效性好，两个产品可以滞留在土壤中，被植物根部吸收，从而保护发芽的植物，并保护植物的健康。虽然这两个产品主要用于玉米和大豆，但该公司也将在其他作物上进行登记。
2017年5月16日爱利思达生命科学公司在中国启动了商品名为“益唯哚？”的51%氟嘧·百菌清SC的上市，此产品有望在国内成为新的热点产品。在拜耳、爱利思达和富美实等公司的共同努力下，其市场的布局早已完成。
氟嘧菌酯在欧美市场的茎叶喷雾、土壤处理、拌种等领域得到广泛应用，且应用时期比较灵活，在真菌侵染早期和菌丝生长期都能达到高效的保护和治疗效果，有效地防治禾谷类作物，以及马铃薯、蔬菜和咖啡上锈病、颖枯病、白粉病、霜霉病、炭疽病和叶斑病等几乎所有真菌病害，且防治速度快，持效期长，对作物安全。
氟嘧菌酯在2004年上市，2005年全球销售额不足0.3亿美元，在随后短短几年内全球销售额迅速增长。2009年达到1.50亿美元，2004—2009年的复合年增长率高达71.9%，是同时期内12个Strobilurin类杀菌剂中复合年增长率最高的品种。2010年全球销售额稍有下降，为1.40亿美元，但2005—2010年的复合年增长率仍高达47.6%。2011年全球销售额升至1.75亿美元（其中拜耳公司为1.60亿美元），2012年全球销售额略有下降，为1.65 亿美元。2014年得益于与丙硫菌唑种子处理剂复配产品的成功开发，全球销售额进一步获得增长并超越2亿美元大关，为2.20亿美元（其中拜耳公司销售额为1.80亿美元）。2015年虽然受到恶劣气候的影响，其全球销售额稍有下降，但仍保持在2.00亿美元；2018年氟嘧菌酯全球销售额更升至历史最高值2.45亿美元，2013—2018年的复合年增长率仍达3.9%。这主要得益于拜耳、爱利思达和富美实等公司的共同努力的市场推广，及氟嘧菌酯与丙硫菌唑复配种子处理剂产品的开发和销售的结果。
氟嘧菌酯现已在全球30多个国家的40多种作物上登记，防治100多种真菌病害，年销售额超过2.00亿美元，成为全球又一个重量级产品，而拜耳公司仍是氟嘧菌酯产品开发和销售的主要推手。
氟嘧菌酯应用特点
氟嘧菌酯为新型内吸性含氟Strobilurin类杀菌剂，具有保护和治疗作用，以及如下多个特点。
（1）快速和优良的内吸和传导作用
氟嘧菌酯可以被植物吸收，并通过向顶部传导而均匀分布于整个植株。试验结果表明，作物叶面施用 15 min后，氟嘧菌酯药剂就能渗透进入蜡质层内；药后6 h，就能到达作物叶片组织内；药后9 h，在作物木质部内进行再分配，致使未施药部位也能得到很好的保护。在相同条件下，氟嘧菌酯渗透作物叶片、跨层传导和木质部传导性能要优于嘧菌酯、肟菌酯和吡唑醚菌酯等同类产品。
（2）氟嘧菌酯耐雨水冲刷性好
氟嘧菌酯含有氟基团，故具有较好的亲油性和疏水性，且有很好的平衡亲油性和疏水性。室内试验结果表明，氟嘧菌酯施用15 min后，药剂即可被植株有效吸收，施用后0.5 h下雨不影响其药效。
（3）防治谱广
氟嘧菌酯的防治谱广，可防治100多种真菌病害，如卵菌纲病原菌引起的腐霉病、晚疫病、霜霉病等；子囊菌引起的白粉病、白霉病、菌丝病等；半知菌引起的褐斑病、大小斑病、灰斑病、炭疽病、尾孢菌属等；担子菌中的丝核菌、锈病菌等病原菌引起的病害。
氟嘧菌酯叶面喷雾用于谷物，用药量 200 g/hm2，可有效防治壳针孢属菌引起的叶斑病（小麦叶枯病和颖枯病）、小麦和大麦锈病（小麦叶锈病、小麦条锈病和大麦柄锈病）、长蠕孢属病原菌引起的病害（如大麦网斑病和小麦黄斑叶枯病等）以及大麦云纹病；也可有效防治白粉病、茎基部病害。
氟嘧菌酯还能防治许多其他作物的重要病害，如葡萄的霜霉病、马铃薯和番茄的疫霉病、马铃薯和蔬菜的早疫病、蔬菜的白粉病、豆类作物的锈病和角斑病、花生的菌核病和白绢病以及香蕉的黑条叶斑病等。
氟嘧菌酯用作种子处理剂时，用量为5～10 g/100 kg种子，可防治雪霉病、种传和土传小麦网腥黑穗病和大麦黑坚粉病等。
（4）应用适期长
氟嘧菌酯应用适期长，无论在真菌侵染早期，如孢子萌发、芽管生长，及侵入叶部；还是在菌丝生长期，都能提供良好的保护和治疗作用，初期侵染时使用对病菌孢子萌发最有效。
（5）适用作物多
氟嘧菌酯已在全球30多个国家登记用于40多种作物，这些作物包括大麦、小麦、水稻、玉米、棉花、咖啡、大豆、马铃薯、烟草、花生、南瓜、甘蔗等大田作物；葡萄、芒果、梨、草莓、柑橘、蓝莓等水果作物；黄瓜、辣椒、芥蓝、葫芦、茄子、姜、洋葱、青葱等蔬菜作物；草坪和观赏植物等。
（6）优异的防效
氟嘧菌酯对咖啡锈病、马铃薯早疫病和蔬菜叶斑病具有优异的防效。它对小麦叶部病害，尤其是对小麦叶枯病防治效果最佳，据称其药效超过除吡唑醚菌酯外的所有其他Strobilurin类杀菌剂。田间药效试验结果表明，氟嘧菌酯对小麦叶枯病、颖枯病和锈病，大麦云纹病、条纹病和锈病等的防效均达到或超过目前市售最好的品种醚菌酯。在2013—2014年，我国杀菌剂新产品田间药效试验结果表明，爱利思达660 g/L氟嘧·百菌清SC药剂对黄瓜霜霉病防效可达98.5%，对番茄晚疫病最高防效达80.9%，且对黄瓜和番茄安全。研究表明，0.2%氟嘧菌酯颗粒剂对番茄晚疫病、花生白绢病、马铃薯晚疫病、小麦锈病等有非常好的防治效果。
（7）突出的植物健康作用
氟嘧菌酯还具有突出的植物健康保护作用，主要是通过影响植物体内的多种生理学过程来延缓植物的衰老。这些生理学过程包括减少乙烯的生成，增加碳的同化作用效率，增加固氮作用，增加水的利用率，改善对养分的吸收和利用率，使植物更绿，灌浆更充分；增强作物对恶劣环境的抵抗能力，保持作物健康生长；改善作物品质，增加作物产量。
氟嘧菌酯合成方法
（1）沈方烈选择一条较有工业化前景的氟嘧菌酯合成路线进行系统研究，见图2。
以邻羟基苯乙酸甲酯为原料经5步反应合成关键中间体3-[α-甲氧基亚氨基-α-（2-苯基）-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪；以丙二酸二乙酯为原料经5步反应合成另一关键中间体4,5,6-三氟嘧啶；再经两步反应合成目标产物氟嘧菌酯，共计12步反应。利用气相色谱、液相色谱、红外光谱、核磁共振、质谱等分析方法，对各个中间体及最终产品进行纯度测定和结构表征。
从理论探讨入手并经过系统的试验方法考察了催化剂、溶剂、投料比、投料方式、反应温度、后处理方式等不同因素对反应收率和产品纯度的影响，选择了较优的合成工艺方法。在优化的工艺条件下，合成3-[α-甲氧基亚氨基-α-（2-羟基苯基）-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪的总收率为25.0%（以邻羟基苯乙酸甲酯计），含量为98.5%；合成4,5,6-三氟嘧啶的总收率为39.5%（以丙二酸二乙酯计），含量为95.1%；最终产品总收率为22.5%（以邻羟基苯乙酸甲酯计），含量为98.5%。所采用的合成路线和工艺条件具有原料易得、操作简便、收率较高等优点，有较好的工业化前景。
（2）武恩明等介绍的2条合成路线。
路线1：关键中间体3-[1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪先与中间体4,5,6-三氟嘧啶醚化后，再与邻氯苯酚反应得到氟嘧菌酯（图3）。
其合成方法为，在0℃将含47.2 g（0.2 mol）关键中间体的1 L四氢呋喃溶液依次用29.3 g（0.22mol） 中间体4,5,6-三氟嘧啶和6.0 g（0.2mol）氢化钠（80%的植物油悬浮液）进行处理，反应物少量多次加入，反应混合物在0℃继续搅拌反应3 h，随后恢复至室温，继续搅拌过夜。残留物用乙酸乙酯溶解并用水反复洗涤。有机相用硫酸钠干燥并经减压浓缩，得到黏稠油状物，该油状物可缓慢形成结晶。得到熔点为98℃的67.7 g（理论值的 98%）3-｛[1-（4,5-三氟嘧啶-6-基氧基）-苯基]-1-（甲氧亚氨基）-甲基｝-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪。
将124.1 g（0.333 mol）3-｛[1-（4,5-三氟嘧啶-6-基氧基）-苯基]-1-（甲氧亚氨基）-甲基｝-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪、42.8 g（0.333 mol）邻氯苯酚、46 g（0.333 mol）碳酸钾和3.3g氯化亚铜于1 L二甲基甲酰胺的混合液中加热到100℃过夜；经减压脱溶后冷却到20℃，加入乙酸乙酯和水，分出有机层，经干燥、过滤、减压脱溶后得到148.2 g（97%）目的物。
路线2：中间体 4,5,6-三氟嘧啶先与邻氯苯酚醚化，然后再和关键中间体3-[1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪醚化后制得氟嘧菌酯（图4）。
其合成方法：在20℃，将136.8 g（0.56 mol）4-（2-氯苯氧基）-5,6-二氟嘧啶加入135.5 g（0.56mol）关键中间体和197.6 g碳酸钾于460 mL乙腈混合溶液中，加完后升温至31℃，并在50℃搅拌反应6 h，然后室温下搅拌反应过夜，将所得混合液倒入2.3 L冰水中，搅拌反应5 h，经过滤水洗干燥得到260 g（97.8%）目的物，熔点为75℃。
上述2条路线中的关键中间体3-[1-（2-羟基苯基）-1-（甲氧亚氨基）-甲基]-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪的制备有5种方法，限于篇幅不在本文介绍。
上述2条路线中的中间体4,5,6-三氟嘧啶的制备是以丙二酸二乙酯为起始原料，经磺酰氯氯化后与醋酸甲脒合环反应得到4,6-二羟基-5-氯嘧啶，得到的产物经三氯氧磷氯化得到4,5,6-三氯嘧啶，最后在氯化钾的存在下氟化制得4,5,6-三氟嘧啶。
具体合成方法：在2L三口瓶中加入500 g丙二酸二乙酯、2 L二氯甲烷，室温搅拌，滴加500 mL磺酰氯，室温搅拌3 d，原料反应完全；在反应液中加入少量水，用饱和碳酸钠水溶液调pH=7～8，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得450 g氯代丙二酸二乙酯。
在3 L三口瓶中加入2 L无水乙醇，分批加入120 g金属钠，待钠全溶后，冷却到0℃，加入196 g乙酸甲脒，搅拌0.5h，升温至室温，加入300 g氯代丙二酸二甲酯，室温搅拌过夜。过滤，滤饼用少量水溶解，用盐酸调 pH=2～3，析出固体，过滤，烘干得130g 4,6-二羟基-5-氯嘧啶。
在2 L三口瓶中加入130 g 4,6-二羟基-5-氯嘧啶、1.2L氧氯化磷，缓慢滴加100 mL三乙胺，回流过夜。蒸去氧氯化磷，通过柱层析纯化，得115 g 4,5,6-三氟嘧啶。
首先在高压釜中加入7,160mL环丁砜和3,876 g KF，并在150℃搅拌1 h。随后，在减压下蒸馏掉700 mL环丁砜，干燥混合物。接着将混合物冷却至90℃，并充入氮气，然后泵入加热到45℃的3,122 g 4,5,6-三氟嘧啶溶液和2,386 g干燥环丁砜溶液。接着快速加入166 g CNC催化剂和20.5 g硝基苯，并将容器密封。混合物加热到200℃，同时搅拌5 h，然后加热至220℃保持11 h。在反应中，最大总压力为6.5 bar。边搅拌混合物边冷却至40℃，缓慢减压进入冰-冷却接收器。内部温度缓慢升高至150℃，先在标准压力下、然后在减压条件下将产物蒸馏。再次蒸馏粗产物后，获得1,540g 4,5,6-三氟嘧啶（理论值的66%）无色液体。
以上合成氟嘧菌酯的2条路线总收率相近，但路线2更为经济；中间体4,5,6-三氟嘧啶的合成涉及到比较高的温度和压力，会给工业化带来一定难度。
（3）娄万乔报道了杀菌剂氟嘧菌酯的合成工艺研究。
以4-羟基香豆素为原料，依次经过硝化、碱水解、甲胺化、环合、醚化和碱重排环合反应得到 （E）-（5,6-二氢-[1,4,2]-二噁嗪-3-基）-（2-羟基苯基）-甲酮-O-甲基肟（中间体A）；以2-氟丙二酸二乙酯为原料，经与醋酸甲脒成环后进行氯化反应合成中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶；中间体A先后与4,6-二氯-5-氟嘧啶和2-氯苯酚进行醚化反应得到目标产物氟嘧菌酯。
关键中间体（E）-（5,6-二氢-[1,4,2]-二噁嗪-3-基）-（2-羟基苯基）-甲酮-O-甲基肟（中间体A）和关键中间体 4,6-二氯-5-氟嘧啶的合成限于篇幅不在此介绍。
氟嘧菌酯的合成方法：在250 mL三口瓶中加入30 mL乙腈、10.5g（0.08 mol）碳酸钾，使碳酸钾溶于乙腈中，之后加入5.2g（0.04 mol）4,6-二氯-5-氟嘧啶，搅拌并升温至50℃，维持温度滴加溶有9 g（0.04 mol）中间体A的乙腈溶液（20 mL），50℃反应并TLC跟踪，反应后加入5.39 g（0.04 mol）2-氯苯酚，加热至60℃搅拌反应，反应10 h后处理。旋蒸乙腈，加水溶解，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸溶剂得淡黄色油状粗品，用甲醇重结晶得白色固体产物氟嘧菌酯，收率为70%，质量分数为96%。本合成工艺操作简便，反应条件温和，收率较高。
氟嘧菌酯理化性质和剂型
氟嘧菌酯（原药为E体和Z体的混合物）纯品为白色结晶固体，纯度99.0%，熔点75℃，沸点497.34℃，水中溶解度（20℃，pH 7）2.29 mg/L，有机溶剂中溶解度（20℃）：二甲苯38.1 g/L、异丙醇6.7g/L、二氯甲烷＞250 g/L。土壤中降解半衰期为16～119 d。
大鼠经口 LD50＞2,500 mg/kg，大鼠经皮 LD50＞1,000 mg/kg。对兔眼有刺激性，对兔皮肤无刺激作用；对豚鼠皮肤无致敏作用。对大鼠或兔未发现胚胎毒性、繁殖毒性和致畸作用，无致癌作用和神经毒性。
张帅通过吡唑醚菌酯和氟嘧菌酯对斑马鱼的急性毒性试验评价了吡唑醚菌酯和氟嘧菌酯对水生生态环境安全的影响。吡唑醚菌酯对斑马鱼的LC50（96 h）为0.056mg/L，急性毒性为剧毒；氟嘧菌酯对斑马鱼的LC50（96 h）为0.514 mg/L，急性毒性为高毒，吡唑醚菌酯对斑马鱼的急性毒性要高于氟嘧菌酯。
加工制剂产品主要为悬浮剂、乳油和种子处理剂。目前爱利思达生命科学公司是全球开拓和销售氟嘧菌酯产品的主力军，开发了480 g/L氟嘧菌酯SC，有2个产品，商品名 Evito?（480 g/L氟嘧菌酯SC）的产品用于玉米、小麦、大麦、大豆、马铃薯、番茄、辣椒、草莓等作物病害；商品名为Disarm?（480 g/L氟嘧菌酯SC）的产品用于草坪。该公司与全球几个大农化公司合作不断开拓氟嘧菌酯的复配产品和市场，这些产品主要有Fandango?（100 g/L氟嘧菌酯＋100 g/L丙硫菌唑EC）用于谷物；Disarm?（15.81%氟嘧菌酯＋25.6%腈菌唑SC）、Scemic?（37.5 g/L氟嘧菌酯＋37.5 g/L丙硫菌唑＋5 g/L戊唑醇）用于小麦病害；Fortix ?（167 g/L氟嘧菌酯＋218 g/L粉唑醇）用于玉米和大豆病害，可以实现整季防控。
2016年9月18日拜耳股份公司在国内首次登记了94%氟嘧菌酯原药，登记证号LS20160205，毒性为低毒；同时爱利思达生命科学公司于2016年9月18日在我国登记的制剂为51%氟嘧·百菌清（4.6%＋46.4%）SC，商品名为“益唯哚？”，是全新一代甲氧基丙烯酸酯杀菌剂产品，毒性为低毒；喷雾使用，防治番茄晚疫病和黄瓜霜霉病，有效成分用药量为990～1,320 g/hm2。“益唯哚”产品对病害防治效果好，并能起到促进植物健康生长，改善作物品质，提高作物产量和实现增产增收的作用。最近爱利思达生命化学品北美有限公司在国内登记43%氟嘧·戊唑醇SC。
与氟嘧菌酯配伍产品众多，有丙硫菌唑（商品名Bariton?、Fandango?、Firefly?、Maestro?、Toledo?），丙硫菌唑＋戊唑醇（种子处理剂，商品名 Scenic?、Bayazzo?），丙硫菌唑＋戊唑醇＋咪唑嗪（种子处理剂，商品名ZFA?），丙硫菌唑＋肟菌酯（商品名Jaunt?），戊菌隆（商品名Subliem?），联苯吡菌胺＋丙硫菌唑（商品名Variano Xpro?），四氟醚唑（商品名Zolera FX?），百菌清（商品名Fame?＋C、益唯哚？），戊唑醇（商品名 Fame?＋T），粉唑醇（商品名Fortix?）等。
随着氟嘧菌酯的化合物专利（在中国、欧洲和美国）已经到期：氟嘧菌酯美国专利US 6407233于2017年1月15日到期；世界专利WO 9727189、欧洲专利EP 0882043和中国专利CN 1072223C于2017年1月14日到期。不过，氟嘧菌酯的欧洲专利EP 0882043因获得了英国补充保护证书（SPC：SPC/GB05/001），专利保护期被延长至2019年8月16日。
国内企业早已启动氟嘧菌酯产品的登记和上市工作。目前有近10家企业已批准获得氟嘧菌酯的田间试验，除了40%氟嘧菌酯SC之外，尚有许多复配产品（表1）。这些产品主要用于黄瓜、香蕉、小麦和水稻等作物，防治白粉病、叶斑病、锈病、稻曲病、稻瘟病、纹枯病和霜霉病等病害。基于中国农药信息网查询可知，目前在我国批准登记的唯一原药产品为德国拜耳股份公司的94%氟嘧菌酯原药（登记证 PD20161248），有效期至2021年9月18日。复配制剂产品有2个，分别为爱利思达生命科学株式会社的 51%氟嘧·百菌清悬浮剂（登记证 PD20161247），有效期至2021年9月18日，登记作物和防治对象为番茄晚疫病、黄瓜霜霉病；以及爱利思达生物化学品北美有限公司的43%氟嘧·戊唑醇悬浮剂（登记证 PD20182726），有效期至2023年7月23日，登记作物和防治对象为黄瓜白粉病。国内至2020年5月底尚未有企业取得原药和制剂产品登记。
应用示例
（1）国内有关氟嘧菌酯的应用报道尚不多见。刘鸣韬等以氟嘧菌酯和番茄灰霉病菌为试材，采用菌丝生长速率法和番茄果实活体接种法，研究了25%氟嘧菌酯EC对番茄灰霉菌的影响。结果表明：氟嘧菌酯对番茄灰霉病菌菌丝生长抑制的EC50为0.44 mg/L。氟嘧菌酯也具有一定的保护活性，抑制菌丝侵染番茄果实；25%氟嘧菌酯EC 1,200倍液，2次施用后30 d和60 d对番茄灰霉病的防效为91.03%和86.25%。综合来看，25%氟嘧菌酯EC对番茄灰霉病的防效较好。
（2）刘润强等以龙柏立枯病病原菌、冬青叶斑病病原菌、草坪霜霉病病原菌、夹竹桃褐斑病病原菌和蔷薇灰霉病病原菌为试验菌株，采用菌丝生长速率法，研究了缬霉威和氟嘧菌酯混配对5种园林植物病害的联合毒力作用。结果表明：当缬霉威和氟嘧菌酯混配比例为1∶3时，对龙柏立枯病病原菌和冬青叶斑病病原菌的共毒系数分别为195.03和201.48；混配比例为3∶1时，对草坪霜霉病病原菌的共毒系数为196.29；混配比例为1∶5时，对夹竹桃褐斑病病原菌的共毒系数为195.27；混配比例为1∶10时，对蔷薇灰霉病病原菌的共毒系数为198.89。表明缬霉威和氟嘧菌酯按适当比例混配对此5种园林植物病原菌有明显的增效作用。
（3）刘润强等采用室内生长速率法，以柑橘疮痂病、茶树芽枯病、芒果炭疽病、苹果腐烂病和葡萄黑痘病病原菌为对象，研究了嘧菌环胺和氟嘧菌酯复配剂对不同病原菌的协同增效作用。结果表明：嘧菌环胺对5种病原菌的EC50为0.40~1.78mg/L，氟嘧菌酯对5种病原菌的EC50为 0.13~0.94 mg/L。嘧菌环胺和氟嘧菌酯按适当比例混配对5种病原菌具有明显的增效作用，混配比例为1∶3时，对柑橘疮痂病病原菌和茶树芽枯病病原菌的共毒系数分别为195.03和201.48；混配比例为6∶1时，对芒果炭疽病病原菌的共毒系数为196.29；混配比例为1∶5时，对苹果腐烂病病原菌的共毒系数为195.27；混配比例为1∶10时，对葡萄黑痘病病原菌的共毒系数为198.89。综合比较并考虑防治成本，嘧菌环胺与氟嘧菌酯防治柑橘疮痂病以1∶5～3∶1复配较好，防治茶树芽枯病以1∶5～9∶1复配较好，防治芒果炭疽病以1∶9～9∶1复配较好，防治苹果腐烂病以1∶10～5∶1复配较好，防治葡萄黑痘病以1∶10～5∶1复配较好。
（4）舒克明在四川省峨眉山市用爱利思达公司的600 g/L氟嘧·百菌清SC与对照药剂560g/L百菌·嘧菌酯SC和75%百菌清WP进行防治番茄晚疫病田间药效试验。试验结果表明：600 g/L氟嘧·百菌清SC悬浮性好，分散度高，在番茄开花初期以120 mL/667m2左右兑水喷雾，喷液量以均匀喷湿叶片正反面，药液开始下滴为止（大约45 L/667 m2）防治番茄晚疫病最佳。田间防治试验结果见表 2。
从表2可知：600 g/L氟嘧·百菌清SC防治番茄晚疫病，药后7 d防效远低于对照药剂560 g/L百菌·嘧菌酯SC，但稍优于75%百菌清WP。第2次施用后7 d，600 g/L氟嘧·百菌清SC药剂的防效随着用药量增加而上升；用药量117 mL/667m2时，其防效为77.99%，优于对照药剂560 g/L百菌·嘧菌酯SC（63.53%）和75%百菌清WP（53.08%）。试验结果表明，600g/L氟嘧·百菌清SC在117.0～133.3 mL/667 m2剂量下对番茄晚疫病具有75%以上的防治效果，且对作物安全，未见药害发生。
结 语
目前Strobilurin类杀菌剂全球销售额已经超越三唑类杀菌剂成为全球第一大杀菌剂类产品。氟嘧菌酯是全新一代Strobilurin类杀菌剂，具有低毒、广谱、安全、高效的特点，有很好的环境相容性，并具有良好的保护、治疗、渗透作用。氟嘧菌酯现已在全球30多个国家登记用于40多种作物，防治100多种真菌病害，年销售额超过2.00亿美元，成为全球又一个重量级产品。
氟嘧菌酯制剂产品主要为悬浮剂、乳油和种子处理剂，其可与众多产品配伍。氟嘧菌酯的化合物专利已经到期，国内企业也早已启动该产品的登记和上市工作。目前已有很多家企业已获准开展氟嘧菌酯单剂和复配制剂的田间试验，这些产品主要用于黄瓜、香蕉、小麦和水稻等作物，防治白粉病、叶斑病、锈病、稻曲病、稻瘟病、纹枯病和霜霉病等病害。在未来几年，氟嘧菌酯很可能成为继嘧菌酯和吡唑醚菌酯之后又一Strobilurin类杀菌剂的优势品种。
