在我国实施保护化合物的新专利法之前，沈阳化工研究院就建立了专门的新农药创制研究团队。而新农药创制工作，早在60年代就开始了。经过持续不懈的努力，目前已有9个创制品种上市，在业界产生了一定的影响。但同国外大公司的上市品种相比，销售额普遍不高，仅有氟吗啉、烯肟菌胺、四氯虫酰胺和乙唑螨腈的销售额达到了1,000万美元。尚没有国际影响力的创制品种。

    笔者的导师王大翔和柏再苏二位先生，曾在1998年著文，认为“以已有的农药为先导化合物，再加以创造性的新设计，创造出高生物活性的新农药，是一条很有实效的途径”。上述途径，也可以称为“模仿式创新”、“跟随式创新”或“me-too”。笔者所在团队采用此策略，发现了四氯虫酰胺和乙唑螨腈。两个品种在2017年的总销售额超过了1亿元人民币，取得了较好的经济效益。

    20年过去了，中国农药创新发展迅速，但与国外公司相比差距仍然很大。以笔者比较熟悉的前罗门哈斯公司为例，其合成实验室通风良好、四季恒温，实验台上有氮气、水蒸气、自来水、真空管道；化合物送样两周之内就可以在温室开展生物活性测试，并可以进行作用机制研究，在全球不同气候条件地区建立了多个田间试验基地；可以进行化合物的植物代谢、动物代谢研究；具有既懂化学、又懂法律的知识产权保护专家；具有全球市场登记、开发、销售的团队等。笔者所在的沈阳中化农药化工研发有限公司，可算是中国新农药创制各专业配套比较齐全的研究机构。但与20年前的罗门哈斯公司相比，在研究手段、研究水平、管理水平、创新文化等方面，差距还是巨大的。到目前为止，乃至未来的10年，王大翔和柏再苏二位先生的建议仍是符合实际的。中国的新农药创制工作，应脚踏实地，潜心研究，逐步实现从me-too到me-better的跨越。

    所谓me-too，一般包含两个含义：一是指研究方法，其基本思路是以文献报道的高生物活性化合物为基础，进行类似物合成，以发现更优的新农药；二是指通过me-too研究方法得到的不足够好的产品，即竞争力不强的产品（或可以年销售额不超过200万美元为标准）。me-better一般指通过me-too研究方法得到的比较好的、竞争力强的产品（或可以年销售额高于1,000万美元为标准）。

    通过跟踪专利文献和分析上市产品，发现me-too也是国际领先农药公司的重要研究方法。现以茚虫威、氯虫苯甲酰胺、氟唑菌苯胺、联苯吡菌胺、氟唑环菌胺和氟唑菌酰胺为例进行简要分析。

    杜邦公司的Lham研究组，经过系列的、深入的me-too研究，发现了茚虫威。其蓄积毒性远低于罗门哈斯公司前期报道的化合物RH-3421。茚虫威最终被开发成me-better产品（2015年销售额2亿美元）。

    Lham博士本人多次提到，其双酰胺类化合物的结构优化是在日本农药公司氟苯虫酰胺（即氟虫双酰胺）结构的基础上进行的。通过文献分析，笔者认为Lham研究组早期发现的化合物DP-12应属于me-too化合物或me-worse化合物。经过坚持不懈的先导优化，最终发现了me-better产品氯虫苯甲酰胺（2015年销售额14亿美元，平均年销售额8亿美元）。

    琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂持效期长、传导性好，是近几年发展迅速的杀菌剂类型。表1对部分品种的研发公司、结构式、专利申请情况进行介绍。

    研究上述品种的专利申请、公开时间、结构的演变情况等，可知许多公司采取了me-too方法。拜耳公司氟唑菌苯胺的发现，可能同时借鉴了住友公司的呋吡菌胺和三井公司的吡噻菌胺；先正达氟唑环菌胺的结构中，仍可看到三井公司吡噻菌胺的影子；而巴斯夫公司2006年发现的氟唑菌酰胺，其结构与拜耳公司2003年发现的联苯吡菌胺极其相似。

    中国的农药合成工艺研究，经过60年的积累，在补上“三废”处理技术的短板后，目前已处于一流水平；进一步提高全球农药市场的登记、销售以及知识产权保护布局等方面的能力，会很快进入到一流水平。我国新农药创制已基本掌握了me-too方法。同领先公司相比，在此方面欠缺的是me-too研究的深度和广度。在创新驱动发展政策的支持下，研究人员耐心的创新研究，在未来10年内，将会有更多me-better产品上市。随着作用机制、动物代谢、植物代谢等研究平台的完善，在未来20年内，将会研发出全新作用机制、销售额超过1亿美元的新农药。